Wichtige Erkenntnisse über NAD+
NAD+ ist ein essenzielles Molekül für das Leben, das hauptsächlich als „Coenzym“ fungiert: ein Kofaktor für Enzyme bei Oxidations-Reduktions-(Redox-)Reaktionen, der die Übertragung von Wasserstoffatomen erleichtert. Diese Übertragung ist entscheidend dafür, dass Zellen sich an Veränderungen anpassen können, wie z. B. DNA-Schäden, Störungen des Tagesrhythmus, Infektionen, Entzündungen, Exposition gegenüber Fremdchemikalien und eines der wichtigsten: die Verfügbarkeit von Nährstoffen und die Produktion von ATP, der Hauptenergiewährung der Zelle, die für die ordnungsgemäße Funktion aller Körperzellen unerlässlich ist.
Interessanterweise wurde NAD+ als ein wichtiges Bindeglied identifiziert, das oxidativen Stress, Entzündungen, Kalorienrestriktion, Bewegung, DNA-Reparatur, Langlebigkeit und die allgemeine Gesundheitsspanne verbindet (1). Die Aufrechterhaltung optimaler NAD+-Spiegel ist daher entscheidend für die Unterstützung der Stoffwechselgesundheit. Dies ist in modernen Gesellschaften von großer Relevanz, wo Lebensstilfaktoren wie schlechte Ernährungsgewohnheiten, chronischer Stress, Bewegungsmangel, mangelnde Sonneneinstrahlung oder hohe Chemikalienexposition zu einer zunehmenden Prävalenz von gestörter Stoffwechselgesundheit beitragen (2, 3).
Stoffwechselstörungen sind eine Grundursache chronischer Entzündungen, die im Laufe der Zeit zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen führen können – Zustände, deren Häufigkeit jedes Jahr alarmierend zunimmt (4, 5).
Warum wird NAD+ als Kennzeichen des Alterns betrachtet?
Obwohl die NAD+-Forschung bereits seit den frühen 1900er Jahren existiert, hat NAD+ in den letzten Jahren großes Interesse geweckt, da es als Kennzeichen des Alterns identifiziert wurde.
Die NAD+-Spiegel nehmen mit dem Alter aufgrund einer verminderten NAD+-Synthese und eines erhöhten Verbrauchs, angetrieben durch den steigenden Bedarf an NAD+ in essenziellen zellulären Oxidations-Reduktions-Reaktionen, stetig ab (6). Wichtig ist, dass in klinischen und präklinischen Studien auch gezeigt wurde, dass NAD+-Spiegel durch Überernährung, Alkoholkonsum, Virusinfektionen und einen sitzenden Lebensstil gesenkt werden (6,7). Gesunkene NAD+-Spiegel führen zu Stoffwechselveränderungen und einer erhöhten Krankheitsanfälligkeit, wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs.
Interessanterweise zeigten Studien, dass die Wiederherstellung der NAD+-Spiegel bei alten oder kranken Tieren die Gesundheit förderte und die Lebensspanne verlängerte (1). Die Entdeckung der entscheidenden Rolle von NAD+ beim Altern und der Stoffwechselgesundheit hat zu weiterer Forschung am Menschen geführt und sein therapeutisches Potenzial aufgedeckt, was das Wachstum eines beträchtlichen Marktes für NAD-steigernde Moleküle vorantreibt, die klinisch vielversprechende Ergebnisse bei der Verlangsamung altersbedingter Prozesse und der Erhöhung der Widerstandsfähigkeit des Körpers gegenüber vielen Autoimmunerkrankungen wie Parkinson oder Multipler Sklerose gezeigt haben, wodurch die gesunde menschliche Lebensspanne verlängert wird (6).
Was sind die Hauptfunktionen von NAD+ im Körper?
NAD+ ist an vielen kritischen Prozessen in unserem Körper beteiligt (6, 8, 9), darunter:
Zelluläre Energieproduktion: NAD+ sammelt Wasserstoffatome während der Glykolyse (Zuckerabbau), des Fettsäureabbaus und des anschließenden Zitronensäurezyklus (TCA-Zyklus) – der in den Mitochondrien stattfindet – wodurch NADH entsteht. NADH spendet dann diese Wasserstoffe, um ATP (die Hauptenergiewährung der Zelle) durch mitochondriale oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) zu produzieren. Zusätzlich unterstützt NAD+ die mitochondriale Biogenese, den Prozess der Bildung neuer Mitochondrien, der für die Energieproduktion und den Stoffwechsel entscheidend ist.
Sirtuin-Aktivität und 24-Stunden-Tagesrhythmus (zirkadianer Rhythmus): NAD+ spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des zirkadianen Rhythmus des Körpers, indem es die Transkription von Uhrgenen über Enzyme wie Sirtuine (SIRT1/6) direkt beeinflusst. Sirtuine fungieren als intrazelluläre NAD+-Sensoren und wurden als modulierend für die zirkadiane Uhr beschrieben, wobei sie den Stoffwechsel, den Schlaf und die allgemeine Gesundheit beeinflussen.
DNA-Reparatur: NAD+ ist essenziell für die Aktivierung von Enzymen, den sogenannten PARPs (Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen), die an der Reparatur beschädigter DNA beteiligt sind. Diese Funktion trägt zur Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität bei und verhindert die Ansammlung von DNA-Schäden, die zum Altern und zur Krankheitsentwicklung beitragen.
Wie wird NAD+ synthetisiert und reguliert?
NAD+ ist einer der häufigsten Metaboliten im menschlichen Körper und befindet sich in einem homöostatischen Zustand der Biosynthese, des Verbrauchs, des Recyclings und des Abbaus auf zellulärer und systemischer Ebene (Abbildung 1) (6).
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Abbildung 1. Säugetierzellen können NAD+ de novo aus Tryptophan über den Kynurenin-Weg oder aus NA über den Preiss-Handler-Weg synthetisieren, während der größte Teil des NAD+ über Salvage-Wege aus Nicotinamid (NAM), NA, NR und NMN recycelt wird, um die zellulären NAD+-Spiegel aufrechtzuerhalten. NAD+ kann in metabolischen Prozessen, einschließlich Glykolyse, Fettsäureoxidation und dem TCA-Zyklus, zu NADH reduziert werden. Als wichtiges Kosubstrat für verschiedene Post-Synthese-Modifikationen fundamentaler Makromoleküle kann NAD+ durch NAD+-verbrauchende Enzyme wie PARPs, Sirtuine, CD38 und SARM1 gespalten („abgebaut“) werden, um NAM und ADP-Ribose zu erzeugen. Der Vorläufer NR wird von ENTs importiert und durch NRK in NMN umgewandelt (6).
Nicht-pharmakologische Strategien zur Erhöhung der NAD+-Bioverfügbarkeit
Intrazelluläre NAD+-Spiegel können auf natürliche Weise durch die Annahme einer Reihe von Lebensgewohnheiten erhöht werden, die als wirksame Präventivmaßnahmen zur Verlangsamung des Alterungsprozesses dienen. Bislang hat die Forschung gezeigt, dass NAD+ durch Energiestress, einschließlich Kalorien- und Glukoseeinschränkung sowie Bewegung, erhöht werden kann (6, 10).
Kalorienrestriktion: Es wurde gezeigt, dass Kalorienrestriktion dazu beiträgt, altersbedingte Rückgänge im zirkadianen Rhythmus – dem 24-Stunden-Zyklus des Körpers – entgegenzuwirken, indem sie die zirkadiane Kontrolle des NAD+-Stoffwechsels verbessert und NAD+/SIRT1-bezogene epigenetische Veränderungen verstärkt. Sowohl langfristige als auch kurzfristige Kalorienrestriktion haben gezeigt, dass sie die Arteriensteifigkeit reduzieren und die Endothelfunktion verbessern. Zusätzlich berichtete eine andere Studie, dass Kalorienrestriktion die NAD+-Spiegel erhöhte und das Gehirn vor Alterung und Krankheit schützte, indem sie oxidativen Stress und Zellschäden reduzierte.
Bewegung: Bewegung hat Aufmerksamkeit für ihre Fähigkeit erregt, potenziell die NAD+-Spiegel und die SIRT1-Aktivität zu steigern, indem sie NAMPT erhöht. Regelmäßiges Training erhöht das NAMPT-Protein in den Muskeln signifikant als Reaktion auf Energiestress, wie in einer Studie mit nicht-adipösen, sitzenden Erwachsenen beobachtet wurde.
Steigerung von NAD+ als therapeutische Strategie
NAD+-Erschöpfung ist ein Schlüsselmerkmal des Alterns und altersbedingter Störungen. Die Erhöhung der NAD+-Spiegel kann das Altern verlangsamen und Krankheiten bekämpfen, wodurch ein längeres, gesünderes Leben gefördert wird. Therapeutisch kann NAD+ durch die Nahrungsergänzung mit NAD+-Vorläufern wie Trp, NA, NMN und NR oder durch die Hemmung NAD+-verbrauchender Enzyme (z. B. PARP1, CD38) gesteigert werden (6).
NAD+-Vorläufer, insbesondere die löslichen und oral bioverfügbaren Moleküle NR, NAM und Niacin, haben in klinischen Studien am Menschen therapeutisches Potenzial gezeigt. Insbesondere NR ist aufgrund der hohen Anzahl positiver klinischer Ergebnisse bei vielen verschiedenen NAD+-bezogenen Krankheiten zu einer der beliebtesten Optionen geworden (siehe unseren Artikel über NR für weitere Details).
Es wurde auch gezeigt, dass NMN schnell absorbiert und in Organen wie Muskeln, Leber und Niere zu NAD+ umgewandelt wird, aber seine zellulären Transportmechanismen bleiben unklar. Darüber hinaus gibt es für NMN deutlich weniger klinische Studien als für NR und die anderen NAD+-Vorläufer, und es wurden einige Risiken festgestellt. Eine Studie zeigte, dass NMN-induzierte Entzündungen die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs förderten, was die Notwendigkeit langfristiger Sicherheitsstudien von NMN-NAD+-Boostern unterstreicht (6, 11, 12).
Fazit
Die NAD+-Spiegel regulieren viele kritische Prozesse, darunter den zellulären Energiehaushalt, die genomische Stabilität, den Stoffwechsel, Stressreaktionen, den zirkadianen Rhythmus, Entzündungen, die Redox-Homöostase und das mitochondriale Gleichgewicht. Die NAD+-Spiegel nehmen mit dem Alter sowie durch schlechte Gewohnheiten des modernen Lebensstils wie Überernährung, Alkoholkonsum, Virusinfektionen und einen sitzenden Lebensstil stetig ab. Gesunkene NAD+-Spiegel führen zu Stoffwechselveränderungen und einer erhöhten Prävalenz chronischer Entzündungen, die zu Autoimmunerkrankungen führen.
Die Steigerung von NAD+ durch Lebensstiländerungen wie Bewegung oder Kalorienrestriktion kann eine nicht-pharmakologische Möglichkeit bieten, gesundes Altern zu fördern, indem die Widerstandsfähigkeit verbessert und die gesunde Lebensspanne verlängert wird. Klinisch zugelassene pharmakologische NAD+-Booster, wobei NR am besten untersucht ist, decken ein breites Spektrum an gesundheitlichen Vorteilen sowohl bei gesunden als auch bei kranken Menschen auf, insbesondere bei NAD+-Mangel-assoziierten Pathologien wie altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen, Krebs, Stoffwechselerkrankungen, akuten Verletzungen, Infektionen und dem allgemeinen Altern.