Risultati cruciali sul NAD+
Il NAD+ è una molecola essenziale per la vita che agisce principalmente come "coenzima": un cofattore per gli enzimi nelle reazioni di ossidoriduzione (redox), facilitando il trasferimento di atomi di idrogeno. Questo trasferimento è fondamentale per consentire alle cellule di adattarsi a cambiamenti come danni al DNA, alterazioni del ritmo circadiano, infezioni, infiammazioni, esposizione a sostanze chimiche estranee e, uno dei più importanti, la disponibilità di nutrienti e la produzione di ATP, la principale valuta energetica della cellula, essenziale per il corretto funzionamento di tutte le cellule del corpo.
È interessante notare che il NAD+ è stato identificato come un anello chiave che collega stress ossidativo, infiammazione, restrizione calorica, esercizio fisico, riparazione del DNA, longevità e durata della vita in salute (1). Mantenere livelli ottimali di NAD+ è quindi vitale per supportare la salute metabolica. Questo aspetto è di grande rilevanza nelle società moderne, dove fattori legati allo stile di vita, come cattive abitudini alimentari, stress cronico, sedentarietà, mancanza di luce solare o elevata esposizione a sostanze chimiche, contribuiscono a una crescente prevalenza di disturbi metabolici (2, 3). La disfunzione metabolica è una delle cause principali dell'infiammazione cronica, che nel tempo può portare allo sviluppo di malattie autoimmuni, condizioni che aumentano a un ritmo allarmante ogni anno (4, 5). Perché il NAD+ è considerato un indicatore dell'invecchiamento? Sebbene la ricerca sul NAD+ risalga ai primi anni del 1900, negli ultimi anni ha suscitato grande interesse in quanto è stato identificato come un indicatore dell'invecchiamento. I livelli di NAD+ diminuiscono costantemente con l'età a causa della ridotta sintesi di NAD+ e dell'aumento del suo consumo, dovuto alla crescente richiesta di NAD+ nelle reazioni di ossidoriduzione cellulari essenziali (6). È importante sottolineare che studi clinici e preclinici hanno dimostrato che i livelli di NAD+ diminuiscono anche a causa di sovralimentazione, consumo di alcol, infezioni virali e stile di vita sedentario (6,7). La diminuzione dei livelli di NAD+ porta ad alterazioni metaboliche e a una maggiore suscettibilità a malattie come malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative e cancro. È interessante notare che alcuni studi hanno dimostrato che il ripristino dei livelli di NAD+ in animali anziani o malati promuove la salute e prolunga la durata della vita (1). La scoperta del ruolo cruciale del NAD+ nell'invecchiamento e nella salute metabolica ha stimolato ulteriori ricerche sull'uomo e ne ha svelato il potenziale terapeutico, alimentando la crescita di un mercato considerevole per le molecole che aumentano i livelli di NAD, le quali hanno mostrato risultati promettenti in ambito clinico nel rallentare i processi legati all'età e nell'aumentare la resistenza dell'organismo a molte malattie autoimmuni come il morbo di Parkinson o la sclerosi multipla, prolungando così la durata della vita in salute (6).
Quali sono le principali funzioni del NAD+ nell'organismo?
Il NAD+ interviene in molti processi critici del nostro corpo (6, 8, 9), tra cui:
Produzione di energia cellulare: il NAD+ raccoglie atomi di idrogeno durante la glicolisi (degradazione degli zuccheri), la degradazione degli acidi grassi e il successivo ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) - che avviene nei mitocondri - che forma il NADH. Il NADH dona quindi questi atomi di idrogeno per produrre ATP (la principale valuta energetica della cellula) attraverso la fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS). Inoltre, il NAD+ supporta la biogenesi mitocondriale, il processo di formazione di nuovi mitocondri, fondamentale per la produzione di energia e il metabolismo. Attività delle sirtuine e ciclo del ritmo circadiano di 24 ore: il NAD+ svolge un ruolo cruciale nella regolazione del ritmo circadiano dell'organismo, influenzando direttamente la trascrizione dei geni dell'orologio biologico tramite enzimi come le sirtuine (SIRT1/6). Le sirtuine agiscono come sensori intracellulari di NAD+ e si ritiene che contribuiscano a modulare l'orologio circadiano, influenzando il metabolismo, il sonno e la salute generale.
Riparazione del DNA: il NAD+ è essenziale per attivare gli enzimi noti come PARP (poli(ADP-ribosio) polimerasi), coinvolti nella riparazione del DNA danneggiato. Questa funzione contribuisce a mantenere la stabilità genomica e previene l'accumulo di danni al DNA che contribuiscono all'invecchiamento e allo sviluppo di malattie.
Come viene sintetizzato e regolato il NAD+?
Il NAD+ è uno dei metaboliti più comuni nel corpo umano e si trova in uno stato omeostatico di biosintesi, consumo, riciclo e degradazione sia a livello cellulare che sistemico (Figura 1) (6).
(In accordo, una figura simile con le informazioni sottostanti è in attesa di essere generata)
Figura 1. Le cellule dei mammiferi possono sintetizzare NAD+ de novo dal triptofano attraverso la via della chinurenina o dalla NA attraverso la via di Preiss-Handler, mentre la maggior parte del NAD+ viene riciclata attraverso vie di recupero da nicotinamide (NAM), NA, NR e NMN per mantenere i livelli cellulari di NAD+. Il NAD+ può essere ridotto a NADH nei processi metabolici, tra cui la glicolisi, l'ossidazione degli acidi grassi e il ciclo di Krebs. Come co-substrato importante per varie modificazioni post-sintesi di macromolecole fondamentali, il NAD+ può essere scisso ("degradato") da enzimi che consumano NAD+, tra cui PARP, sirtuine, CD38 e SARM1, per generare NAM e ADP-ribosio. Il precursore NR viene importato dagli ENT e trasformato in NMN da NRK (6). Strategie non farmacologiche per aumentare la biodisponibilità del NAD+ I livelli intracellulari di NAD+ possono essere aumentati naturalmente adottando una serie di abitudini di vita, che rappresentano efficaci misure preventive per rallentare il processo di invecchiamento. Finora, la ricerca ha dimostrato che il NAD+ può essere aumentato dallo stress energetico, inclusa la restrizione calorica e del glucosio, nonché dall'esercizio fisico (6, 10).
Restrizione calorica: È stato dimostrato che la restrizione calorica aiuta a contrastare il declino del ritmo circadiano legato all'età – il ciclo di 24 ore del corpo – migliorando il controllo circadiano del metabolismo del NAD+ e potenziando i cambiamenti epigenetici correlati a NAD+/SIRT1. Sia la restrizione calorica a lungo termine che quella a breve termine hanno dimostrato di ridurre la rigidità arteriosa e migliorare la funzione endoteliale. Inoltre, un altro studio ha riportato che la restrizione calorica ha aumentato i livelli di NAD+ e protetto il cervello dall'invecchiamento e dalle malattie riducendo lo stress ossidativo e il danno cellulare.
Esercizio fisico: L'esercizio fisico ha attirato l'attenzione per la sua capacità di aumentare potenzialmente i livelli di NAD+ e l'attività di SIRT1, incrementando il NAMPT. L'allenamento regolare aumenta significativamente la proteina NAMPT nei muscoli come risposta allo stress energetico, come osservato in uno studio su adulti sedentari non obesi.
Aumentare il NAD+ come strategia terapeutica
La deplezione di NAD+ è una caratteristica chiave dell'invecchiamento e dei disturbi correlati all'età. Aumentare i livelli di NAD+ può rallentare l'invecchiamento e combattere le malattie, promuovendo una vita più lunga e sana. A livello terapeutico, il NAD+ può essere aumentato attraverso l'integrazione alimentare di precursori del NAD+ come Trp, NA, NMN e NR, o inibendo gli enzimi che consumano NAD+ (ad esempio, PARP1, CD38) (6).
I precursori del NAD+, in particolare le molecole solubili e biodisponibili per via orale NR, NAM e Niacina, hanno mostrato un potenziale terapeutico negli studi clinici sull'uomo. In particolare, l'NR è diventato una delle opzioni più popolari, dato l'elevato numero di risultati clinici benefici in molte diverse malattie correlate al NAD+ (vedi il nostro articolo sull'NR per maggiori dettagli).
È stato dimostrato che l'MNM viene rapidamente assorbito e convertito in NAD+ in organi come muscoli, fegato e reni, ma i suoi meccanismi di trasporto cellulare rimangono poco chiari. Inoltre, l'MNM ha un numero significativamente inferiore di studi clinici rispetto all'NR e agli altri precursori del NAD+ e ha mostrato alcuni rischi. Uno studio ha dimostrato che l'infiammazione indotta dall'NMN promuove lo sviluppo del cancro al pancreas, evidenziando la necessità di studi di sicurezza a lungo termine sugli integratori di NAD+ a base di NMN (6, 11, 12).
Conclusioni
I livelli di NAD+ regolano molti processi critici, tra cui l'equilibrio energetico cellulare, la stabilità genomica, il metabolismo, le risposte allo stress, il ritmo circadiano, l'infiammazione, l'omeostasi redox e l'equilibrio mitocondriale. I livelli di NAD+ diminuiscono costantemente con l'età, così come a causa di cattive abitudini di vita moderne come l'eccesso di alimentazione, il consumo di alcol, le infezioni virali e uno stile di vita sedentario. Livelli ridotti di NAD+ portano ad alterazioni metaboliche e a una maggiore prevalenza di infiammazione cronica, con conseguenti malattie autoimmuni. Aumentare i livelli di NAD+ attraverso cambiamenti nello stile di vita, come l'esercizio fisico o la restrizione calorica, può offrire un modo non farmacologico per promuovere un invecchiamento sano, migliorando la resilienza e prolungando la durata della vita in salute. I farmaci che aumentano i livelli di NAD+, clinicamente approvati, tra cui l'NR, il più studiato, stanno rivelando un ampio spettro di benefici per la salute sia in soggetti sani che malati, in particolare nelle patologie correlate alla carenza di NAD+, come i disturbi neurodegenerativi legati all'invecchiamento, il cancro, le malattie metaboliche, le lesioni acute, le infezioni e l'invecchiamento in generale.