Hallazgos críticos sobre el NAD+
El NAD+ es una molécula esencial para la vida que actúa principalmente como una "coenzima": un cofactor para las enzimas en las reacciones de oxidación-reducción (redox), facilitando la transferencia de átomos de hidrógeno. Esta transferencia es crucial para permitir que las células se adapten a cambios como el daño del ADN, las interrupciones del ritmo diario, las infecciones, la inflamación, la exposición a productos químicos extraños y uno de los más importantes: la disponibilidad de nutrientes y la producción de ATP, la principal moneda energética de la célula, esencial para el correcto funcionamiento de todas las células del cuerpo.
Curiosamente, el NAD+ ha sido identificado como un vínculo clave que conecta el estrés oxidativo, la inflamación, la restricción calórica, el ejercicio, la reparación del ADN, la longevidad y la esperanza de vida saludable en general (1). Mantener niveles óptimos de NAD+ es, por lo tanto, vital para apoyar la salud metabólica. Esto es muy relevante en las sociedades modernas, donde factores del estilo de vida como los malos hábitos alimenticios, el estrés crónico, el sedentarismo, la falta de luz solar o la alta exposición a productos químicos contribuyen a una creciente prevalencia de la salud metabólica deteriorada (2, 3).
La disfunción metabólica es una causa fundamental de la inflamación crónica, que con el tiempo puede conducir al desarrollo de enfermedades autoinmunes, condiciones que están aumentando a un ritmo alarmante cada año (4, 5).
¿Por qué se considera al NAD+ un sello distintivo del envejecimiento?
Aunque la investigación del NAD+ se remonta a principios del siglo XX, el NAD+ ha ganado mucho interés en los últimos años, ya que ha sido identificado como un sello distintivo del envejecimiento.
Los niveles de NAD+ disminuyen constantemente con la edad debido a la disminución de la síntesis de NAD+ y al aumento de su consumo, impulsado por la creciente demanda de NAD+ en las reacciones esenciales de oxidación-reducción celular (6). Es importante destacar que también se ha demostrado que los niveles de NAD+ disminuyen debido a la sobrealimentación, el consumo de alcohol, las infecciones virales y un estilo de vida sedentario en estudios clínicos y preclínicos (6,7). La disminución de los niveles de NAD+ conduce a alteraciones metabólicas y a un aumento de la susceptibilidad a enfermedades, como las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.
Curiosamente, los estudios demostraron que la restauración de los niveles de NAD+ en animales viejos o enfermos promovía la salud y prolongaba la vida útil (1). El descubrimiento del papel crucial del NAD+ en el envejecimiento y la salud metabólica ha impulsado una mayor investigación en humanos y ha revelado su potencial terapéutico, impulsando el crecimiento de un mercado sustancial de moléculas que aumentan el NAD+, que han demostrado resultados clínicamente prometedores en la ralentización de los procesos relacionados con la edad y el aumento de la resistencia del cuerpo a muchas enfermedades autoinmunes como el Parkinson o la esclerosis múltiple, lo que prolonga la vida humana saludable (6).
¿Cuáles son las principales funciones del NAD+ en el cuerpo?
El NAD+ actúa en muchos procesos críticos de nuestro cuerpo (6, 8, 9), incluyendo:
Producción de energía celular: el NAD+ recolecta átomos de hidrógeno durante la glucólisis (descomposición del azúcar), la descomposición de ácidos grasos y el posterior ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) —que ocurre en las mitocondrias—, lo que forma NADH. Luego, el NADH dona estos hidrógenos para producir ATP (la principal moneda energética de la célula) a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Además, el NAD+ apoya la biogénesis mitocondrial, el proceso de formación de nuevas mitocondrias, que es fundamental para la producción de energía y el metabolismo.
Actividad de las sirtuinas y ciclo del ritmo diario de 24 horas (ritmo circadiano): el NAD+ desempeña un papel crucial en la regulación del ritmo circadiano del cuerpo al afectar directamente la transcripción de los genes del reloj a través de enzimas, como las sirtuinas (SIRT1/6). Las sirtuinas actúan como sensores intracelulares de NAD+ y se ha descrito que ayudan a modular el reloj circadiano, influyendo en el metabolismo, el sueño y la salud en general.
Reparación del ADN: el NAD+ es esencial para activar enzimas conocidas como PARPs (poli(ADP-ribosa) polimerasas), que participan en la reparación del ADN dañado. Esta función ayuda a mantener la estabilidad genómica y previene la acumulación de daño en el ADN que contribuye al envejecimiento y al desarrollo de enfermedades.
¿Cómo se sintetiza y regula el NAD+?
El NAD+ es uno de los metabolitos más comunes en el cuerpo humano y se encuentra en un estado homeostático de biosíntesis, consumo, reciclaje y degradación tanto a nivel celular como sistémico (Figura 1) (6).
(En la figura acordada, se está generando una figura similar con la información a continuación)
Figura 1. Las células de mamíferos pueden sintetizar NAD+ de novo a partir de triptófano por la vía de la quinurenina o de NA por la vía de Preiss-Handler, mientras que la mayor parte del NAD+ se recicla a través de vías de rescate de nicotinamida (NAM), NA, NR y NMN para mantener los niveles celulares de NAD+. El NAD+ puede reducirse a NADH en los procesos metabólicos, incluyendo la glucólisis, la oxidación de ácidos grasos y el ciclo de Krebs. Como cosustrato importante para varias modificaciones post-síntesis de macromoléculas fundamentales, el NAD+ puede escindirse ("degradarse") por enzimas que consumen NAD+, incluyendo: PARPs, sirtuinas, CD38 y SARM1, para generar NAM y ADP-ribosa. El precursor NR es importado por ENTs y transformado en NMN por NRK (6).
Estrategias no farmacológicas para aumentar la biodisponibilidad del NAD+
Los niveles intracelulares de NAD+ se pueden aumentar de forma natural adoptando una serie de hábitos de vida, que sirven como medidas preventivas eficaces para ralentizar el proceso de envejecimiento. Hasta ahora, la investigación ha demostrado que el NAD+ puede aumentarse mediante el estrés energético, incluyendo la restricción calórica y de glucosa, así como el ejercicio (6, 10).
Restricción calórica: Se ha demostrado que la restricción calórica ayuda a contrarrestar la disminución del ritmo circadiano relacionada con la edad –el ciclo de 24 horas del cuerpo– al mejorar el control circadiano del metabolismo del NAD+ y mejorar los cambios epigenéticos relacionados con NAD+/SIRT1. Se ha demostrado que tanto la restricción calórica a largo como a corto plazo reducen la rigidez arterial y mejoran la función endotelial. Además, otro estudio informó que la restricción calórica aumentaba los niveles de NAD+ y protegía el cerebro contra el envejecimiento y las enfermedades al reducir el estrés oxidativo y el daño celular.
Ejercicio: El ejercicio ha ganado atención por su capacidad para aumentar potencialmente los niveles de NAD+ y la actividad de SIRT1, al aumentar la NAMPT. El entrenamiento regular eleva significativamente la proteína NAMPT en los músculos como una forma de responder al estrés energético, como se observa en un estudio con adultos sedentarios no obesos.
Aumentar el NAD+ como estrategia terapéutica
El agotamiento del NAD+ es una característica clave del envejecimiento y de los trastornos relacionados con la edad. Aumentar los niveles de NAD+ puede ralentizar el envejecimiento y combatir enfermedades, promoviendo una vida más larga y saludable. Terapéuticamente, el NAD+ se puede potenciar mediante la suplementación dietética de precursores de NAD+ como Trp, NA, NMN y NR, o mediante la inhibición de enzimas que consumen NAD+ (por ejemplo, PARP1, CD38) (6).
Los precursores del NAD+, especialmente las moléculas solubles y biodisponibles por vía oral NR, NAM y niacina, han demostrado potencial terapéutico en ensayos clínicos en humanos. En particular, el NR se ha convertido en una de las opciones más populares debido a la gran cantidad de resultados clínicos beneficiosos en muchas enfermedades diferentes relacionadas con el NAD+ (consulte nuestro artículo sobre el NR para obtener más detalles).
También se ha demostrado que el MNM se absorbe y se convierte rápidamente en NAD+ en órganos como los músculos, el hígado y los riñones, pero sus mecanismos de transporte celular siguen sin estar claros. Además, el MNM tiene significativamente menos estudios clínicos que el NR y otros precursores de NAD+ y ha mostrado algunos riesgos. Un estudio demostró que la inflamación inducida por NMN promovía el desarrollo de cáncer de páncreas, lo que destaca la necesidad de estudios de seguridad a largo plazo de los potenciadores de NAD+ de NMN (6, 11, 12).
Conclusiones
Los niveles de NAD+ regulan muchos procesos críticos, incluido el equilibrio energético celular, la estabilidad genómica, el metabolismo, las respuestas al estrés, el ritmo circadiano, la inflamación, la homeostasis redox y el equilibrio mitocondrial. Los niveles de NAD+ disminuyen constantemente con la edad, así como por los malos hábitos de vida modernos, como la sobrealimentación, el consumo de alcohol, las infecciones virales y un estilo de vida sedentario. La disminución de los niveles de NAD+ conduce a alteraciones metabólicas y a una mayor prevalencia de inflamación crónica que lleva a enfermedades autoinmunes.
Aumentar el NAD+ a través de cambios en el estilo de vida, como el ejercicio o la restricción calórica, puede ofrecer una forma no farmacológica de promover un envejecimiento saludable al mejorar la resiliencia y extender la vida útil saludable. Los potenciadores farmacológicos de NAD+ aprobados clínicamente, siendo el NR el más estudiado, están descubriendo un amplio espectro de beneficios para la salud tanto en humanos sanos como enfermos, particularmente en patologías relacionadas con la deficiencia de NAD+, como los trastornos neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento, el cáncer, las enfermedades metabólicas, las lesiones agudas, las infecciones y el envejecimiento en general.